Исследования белка Wnt, которыми Стефан Анжерс занимается почти три десятилетия, привели к разработке экспериментального препарата для лечения заболеваний сетчатки. Созданные исследователями антитела активируют сигнальный путь Wnt и в экспериментах на мышах помогли восстановить гематоретинальный барьер и функцию сетчатки.
Сигнальный путь Wnt запускается, когда белок Wnt связывается с рецепторами на поверхности клетки. Он передает сигналы внутри клетки и влияет на уровень и активность других белков. Во время развития организма Wnt регулирует рост, перемещение и специализацию клеток; у взрослых помогает поддерживать стволовые клетки, необходимые для восстановления тканей. При многих видах рака этот путь постоянно активен, что способствует неконтролируемому делению клеток.
Попытки блокировать Wnt-сигналинг, в том числе исследования группы Анжерса, сталкивались с токсическими побочными эффектами в других органах. Поэтому исследователи стали изучать, можно ли, наоборот, активировать этот путь при заболеваниях, связанных с его ослаблением.
Вместе с Сачдевом Сидху и его группой Анжерс разработал антитела, способные имитировать действие белка Wnt. Обычное антитело имеет Y-образную форму. Исследователи добавили к его основанию дополнительные фрагменты антител, создав молекулу с четырьмя участками связывания. Такая конструкция может одновременно присоединяться к нескольким рецепторам Wnt на поверхности клетки и запускать сигнальный каскад. Антитела получили название FLAgs.
В исследовании, опубликованном в 2019 году, FLAgs активировали Wnt-сигналинг в клеточных культурах, органоидах и мышах. У животных инъекция антител стимулировала обновление стволовых клеток кишечника. Эти результаты помогли Анжерсу и Сидху основать стартап AntlerA Therapeutics для разработки FLAgs в качестве потенциальных средств регенеративной медицины.
Затем Анжерс сосредоточился на заболеваниях, связанных с ослаблением Wnt-сигналинга. Среди них — болезнь Норри и семейная экссудативная витреоретинопатия (FEVR), редкие генетические состояния, поражающие кровеносные сосуды сетчатки и способные привести к потере зрения. В глазу Wnt помогает поддерживать гематоретинальный барьер — плотный слой клеток, регулирующий обмен веществ между кровью и сетчаткой. При нарушении барьера в сетчатку проникают жидкость и белки, ухудшая зрение. Подобные нарушения встречаются также при диабетической ретинопатии и неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации.
Для проверки гипотезы Анжерс обратился к Харальду Юнге, доценту кафедры офтальмологии и нейровизуальных наук Университета Миннесоты, который разработал мышиную модель болезни Норри и FEVR. В исследованиях, опубликованных в 2021 и 2023 годах, команды Анжерса, Сидху и Юнге показали, что лечение FLAgs помогало восстановить гематоретинальный барьер и функцию сетчатки. Положительный эффект наблюдался как при введении антител вскоре после рождения мышей, так и у взрослых животных.
Результаты исследования 2021 года привлекли внимание офтальмолога Тони Адамиса, сооснователя биотехнологической компании EyeBio. В 2023 году EyeBio заключила лицензионное соглашение с AntlerA Therapeutics и начала первое клиническое исследование FLAgs на людях. В исследовании участвовали пациенты с диабетическим макулярным отеком — одной из ведущих причин потери зрения у людей с диабетом — или неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией. По итогам 12-недельного исследования антитела хорошо переносились и привели к значимым улучшениям зрения и состояния сетчатки.
В октябре 2026 года Merck, которая позднее приобрела EyeBio, представила годовые результаты ключевого исследования фазы 2b/3. В нем антитела, получившие название ремигромиг, сравнивали со стандартным лечением — препаратами, подавляющими фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Улучшения зрения при лечении антителами были сопоставимы с результатами терапии ингибиторами VEGF. По словам Адамиса, это первый за более чем 20 лет препарат, достигший сопоставимой эффективности с препаратами этого класса или доказавший не меньшую эффективность.
Ингибиторы VEGF помогают многим пациентам, однако, по словам Адамиса, почти половина людей не отвечает на такое лечение и продолжает испытывать нарушения зрения, затрудняющие повседневные дела, например вождение автомобиля или чтение. Новый механизм действия может использоваться самостоятельно или вместе с терапией против VEGF. Если препарат будет одобрен, ремигромиг станет первым лекарством, непосредственно активирующим сигнальный путь Wnt.
Исследователи также изучают возможное применение FLAgs за пределами офтальмологии. Группа Анжерса проверяет, могут ли антитела укрепить гематоэнцефалический барьер после инсульта. В работах с другими исследовательскими группами FLAgs также стимулировали регенерацию печени при заболеваниях печени и легких при повреждении легочной ткани и хронической обструктивной болезни легких. Исследователи подчеркивают, что безопасность таких методов необходимо тщательно проверять.
Работу поддерживали Канадские институты исследований в области здравоохранения, Канадский фонд передового исследовательского мастерства, Genome Canada, Министерство исследований и инноваций Онтарио, Канадское онкологическое общество и Национальные институты здравоохранения США. По мнению Анжерса, финансирование фундаментальных исследований и сотрудничество между специалистами из разных областей помогли превратить изучение базового биологического механизма в разработку потенциального препарата для людей с заболеваниями глаз.
