Почти столетие антибиотики остаются одним из важнейших достижений современной медицины. Однако бактерии вырабатывают устойчивость к препаратам, и инфекции, которые прежде легко поддавались лечению, становятся опаснее. В Канаде антибиотикорезистентность стала непосредственной причиной примерно 5 400 смертей в 2018 году. Если устойчивость продолжит распространяться, к 2050 году этот показатель может достичь 13 700 смертей в год.
Один из возможных союзников в борьбе с устойчивыми бактериями — вирусы. Биохимик Торонтского университета Карен Максвелл изучает бактериофаги — микроскопические вирусы, которые заражают и уничтожают бактерии. Ее исследования посвящены эволюционному противостоянию фагов и их бактериальных хозяев, а также возможностям создавать фаги для лечения инфекций, против которых антибиотики уже могут оказаться бессильны.
Перед гала-вечером 22 октября, где Максвелл чествовали как лауреата канадской премии Gairdner Momentum Award имени Питера Гилгана, она рассказала о своей работе и перспективах фаговой терапии.
Что такое бактериофаги
В отличие от вирусов, которые заражают клетки человека, бактериофаги, или фаги, поражают бактерии и уничтожают их. Для человека они безвредны, поскольку не могут прикрепляться к человеческим клеткам; кроме того, фагов в организме человека очень много. Их способность эффективно убивать бактерии изучают как возможный способ лечения инфекций, устойчивых к антибиотикам, которые все чаще встречаются в больницах.
Одна из причин устойчивости — чрезмерное применение антибиотиков. Бактерии эволюционируют и вырабатывают защиту от того, что им угрожает, в том числе от лекарств. Врачам все чаще приходится лечить трудноизлечимые инфекции, иногда назначая антибиотики на месяцы. При этом новые препараты открывают и доводят до клинического применения медленно, поэтому ученые ищут альтернативы.
Как фаги могут применяться в лечении
Фаги могут использоваться вместе с антибиотиками или, возможно, вместо них при некоторых видах лечения. Их важное преимущество — избирательность: они поражают определенные бактерии. Например, антибиотики широкого спектра могут помочь при инфекции, вызванной метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), но одновременно уничтожить полезные бактерии. Фаги, направленные против MRSA, могут оставить нетронутыми бактерии, которые помогают переваривать пищу и защищают организм от патогенов.
Антибиотики по-прежнему необходимы в экстренных ситуациях, когда лечение нужно начать до того, как точно установлен возбудитель. Фаговая терапия, по оценке Максвелл, может лучше подходить для хронических инфекций, когда есть время определить бактерию и подобрать воздействующий на нее фаг. В качестве возможного сценария она описала хроническую инфекцию мочевыводящих путей, которая может длиться годами и в некоторых случаях привести к смертельно опасному сепсису: бактерию можно секвенировать, определить ее вид и затем синтетически создать фаг, способный ее уничтожить.
Исследования и эффект «анти-Кроноса»
Максвелл уже несколько лет не работает непосредственно в лаборатории. Ее нынешняя работа больше связана с управлением исследовательской группой: подготовкой заявок на гранты, привлечением финансирования и обучением новых ученых. В команде 12 человек, включая восемь аспирантов. Они собирают образцы почвы и сточных вод, выделяют фаги и проверяют их.
Долгосрочная цель исследований — научиться секвенировать ДНК бактерии, выявлять ее защитные механизмы и создавать фаг, способный их преодолеть. Одно из заметных открытий команды связано с защитным механизмом, который не позволяет фагам заражать бактериальные клетки, в которых уже находится фаг. Исследователи назвали его эффектом «анти-Кроноса» — по имени греческого титана Кроноса, который пожирал собственных детей.
Некоторые фаги могут жить внутри бактерий и производить копии, которые затем заражают другие бактериальные клетки. Если потомки возвращаются в клетку, из которой вышли, она может их уничтожить. Чтобы этого избежать, фаг изменяет поверхность бактерии, не позволяя своим потомкам проникнуть обратно.
Это фундаментальное открытие не предназначено для непосредственного применения в лечении. Однако для разработки фаговой терапии важно понимать, как фаги действуют, распространяются среди бактерий и могут вести себя во время лечения.
Испытания и трудности
Определить сроки, когда фаговая терапия станет обычной практикой, сложно. В Северной Америке и Европе идут ранние клинические испытания, а фаги уже применяли в отдельных случаях, когда антибиотики не помогали. Среди таких случаев — пациент в Торонто с хронической инфекцией мочевыводящих путей и пациент в Оттаве с инфекцией искусственного сустава.
Одна из главных трудностей заключается в том, что бактерии выработали множество способов защищаться от фагов. Поэтому исследователи разрабатывают так называемые коктейли — смеси из трех или пяти разных фагов. Если бактерия станет устойчивой к одному из них, остальные могут продолжить ее уничтожать. Важно подобрать подходящее сочетание. Есть и нормативная сложность: в отличие от обычных лекарств, фаги способны мутировать и изменяться, что усложняет процедуру одобрения.
Фундаментальная наука и премия
Канадская система финансирования позволяла Максвелл заниматься исследованиями, движимыми научным любопытством, и менять направления работы вслед за новыми открытиями. По ее мнению, недавний сдвиг в сторону более целевого финансирования недальновиден: ученые не могут заранее знать, к каким результатам приведут исследования, если дать им свободу задавать вопросы и искать ответы.
Гала-вечер вручения премии проходит в Королевском музее Онтарио. По словам Максвелл, мероприятие будет торжественным: предусмотрены выступления и музыка при выходе лауреатов. Она не стала раскрывать, какую композицию выбрала для своего выхода. Премия Momentum — это канадская награда для исследователей в середине карьеры. Максвелл назвала ее «младшей» наградой Gairdner. По ее словам, почти четверть лауреатов премии Gairdner впоследствии получили Нобелевскую премию.
