Исследователи из Торонто совершили прорыв в понимании одной из самых агрессивных форм рака молочной железы. Они выявили 81 ранее неизвестный ген, который движет развитием болезни, — и это открывает реальный путь к новым методам лечения.
Что такое базальноподобный рак молочной железы?
Речь идёт о базальноподобном раке молочной железы (БЛРМЖ), который также называют трижды негативным раком. Это название отражает главную проблему: опухоли лишены трёх типов рецепторов, на которые врачи обычно нацеливают лечение при других формах рака груди.
Из-за отсутствия этих «мишеней» у пациентов крайне мало вариантов прицельной терапии. При большинстве хорошо изученных форм рака груди пятилетняя выживаемость составляет около 95%. При трижды негативном прогноз значительно хуже.
Кроме того, эта форма рака непропорционально часто поражает молодых женщин и женщин небелой расы. Опухоли характеризуются хромосомными перестройками: крупные участки хромосом либо теряются, либо многократно дублируются. Это явление называется анеуплоидией.
«Хромосомный хаос» и препятствия для исследований
Анеуплоидия разрушительна для здоровых клеток, но раковые клетки используют её себе в пользу: она ускоряет их рост и распространение по организму. Проблема в том, что каждый изменённый участок хромосомы содержит сотни генов, и учёные долго не могли понять, какие из них действительно «движут» развитие рака.
В большинстве форм рака молочной железы, которые хорошо изучены, пятилетняя выживаемость составляет около 95 процентов. Большинство людей выживают, потому что нам удалось найти гены, движущие этот рак. В данном подтипе мы не знаем, что является его движущей силой, и именно поэтому у пациентов одни из худших исходов, — говорит доктор Даниэль Шрамек, заместитель директора по фундаментальным исследованиям в Sinai Health и старший исследователь Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute. Он также занимает Канадскую исследовательскую кафедру по функциональной геномике рака и является профессором кафедры молекулярной генетики Университета Торонто.
Новый инструмент: CRISPR-KOALA
Чтобы создать полную карту генетики БЛРМЖ, учёные опирались на многолетние разработки по адаптации CRISPR для исследования молочной железы у мышей — надёжной модели для изучения рака груди. Система позволяла одновременно тестировать тысячи генов в одном животном, но умела лишь отключать гены, а не активировать их.
Чтобы устранить это ограничение, доктор Халид Аль-Захрани разработал метод CRISPR-KOALA (Knockout and Activation Linked Assay) во время постдокторского исследования с доктором Шрамеком и доктором Джеффом Враной в LTRI. Этот инструмент в рамках одного эксперимента может и отключать, и активировать гены, позволяя системно тестировать последствия их удаления или дублирования.
Используя CRISPR-KOALA, команда протестировала более 3700 генов, расположенных в хромосомных областях, часто изменяющихся при БЛРМЖ, и выявила 81 ранее не распознанный ген-«водитель». Поразительно, но 90% этих генов остались бы незамеченными при стандартных экспериментах в клеточных культурах.
Причина, по которой мы не находили многие из этих генов ранее, — работа в моделях клеточных культур. Теперь, изучая этот рак в живой системе, мы можем наблюдать биологические особенности, проявляющиеся только в условиях реальной опухоли, — поясняет доктор Даниэль Шрамек.
Перспективы целевой терапии
Среди выявленных генов особое внимание привлёк PLGRKT. Этот ген помогает клеткам рака выживать в зонах опухоли с низким содержанием кислорода, переключаясь на альтернативные пути метаболизма. Такая устойчивость способствует росту опухоли, что делает PLGRKT перспективной мишенью для разработки новых лекарств.
Наша работа объединила вычислительный анализ, биотехнологические разработки и функциональные эксперименты на мышиных и человеческих моделях рака груди. Благодаря этому мы смогли выявить множество генов-«водителей» и приступить к поиску методов целевой терапии БЛРМЖ, — отмечает доктор Халид Аль-Захрани, ныне профессор Доннелли Центра клеточных и биомолекулярных исследований Университета Торонто.
Журнал: Nature. DOI:10.1038/s41586-026-10752-9.
